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9: Toxikologie - Geowissenschaften


9: Toxikologie

Kapitel 9 Forensische Toxikologie - PowerPoint PPT-Präsentation

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Cannabisabhängigkeit und -toleranz

Cannabinoide scheinen die gleichen Belohnungssysteme zu beeinflussen wie Alkohol, Kokain und Opioide (34). Beweise für eine Cannabisabhängigkeit liegen jetzt aus epidemiologischen Studien (6, 8) von Langzeitkonsumenten (58, 59), klinischen Populationen (75, 77) vor ) und kontrollierte Experimente zu Entzug und Toleranz (35, 36, 37, 38). Cannabis-Toleranz kann in Abhängigkeit von Stimmung, psychomotorischer Leistung, Schlaf, Arteriendruck, Körpertemperatur und antiemetischen Eigenschaften auftreten. Zu den kritischen Elementen der Cannabisabhängigkeit gehören die Beschäftigung mit seinem Konsum, der Konsumzwang und ein Rückfall oder wiederholter Konsum der Substanz (39). Über 50 % der Cannabiskonsumenten scheinen eine �inträchtigte Kontrolle’ über ihren Konsum zu haben (40). Symptome wie Reizbarkeit, Angst, Verlangen und Schlafstörungen wurden bei 61-96 % der Cannabiskonsumenten während der Abstinenz berichtet (36, 41,). , 42, 43).

Psychiatrische Erkrankungen im Zusammenhang mit Cannabismissbrauch

Abgesehen davon, dass Cannabiskonsum eine Abhängigkeit hervorruft, wird er mit einer Vielzahl von psychiatrischen Störungen in Verbindung gebracht (44). Obwohl es einen klaren Zusammenhang zwischen Cannabiskonsum und Psychosen gibt, wurden dafür unterschiedliche Hypothesen aufgestellt. Eine solche, die eine Psychose beschreibt, die ausschließlich mit Cannabiskonsum auftritt, hat begrenzte Beweise. Es gibt starke Hinweise darauf, dass Cannabiskonsum Schizophrenie auslösen oder ihre Symptome verschlimmern kann. Es gibt auch hinreichende Hinweise darauf, dass Cannabiskonsum die Symptome einer Psychose verschlimmert (37).

Starker Cannabiskonsum (30-50 mg oral und 8-30 mg geraucht) kann spezifisch eine manieähnliche Psychose verursachen und allgemeiner als Auslöser für manische Rückfälle bei bipolaren Patienten wirken (37, 44, 45). Es ist möglich, dass die Cannabisexposition ein beitragender Faktor ist, der mit anderen bekannten und unbekannten (genetischen und umweltbedingten) Faktoren interagiert, was zu einer psychiatrischen Erkrankung führt (46). Es wird festgestellt, dass in vielen Industrieländern Personen mit schweren psychischen Störungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger psychoaktive Substanzen, insbesondere Cannabis, konsumieren, missbrauchen und davon abhängig werden (47, 48). Das gleiche Phänomen wurde nicht nachgewiesen weit in Indien.


Toxikologische Prüfung und Bewertung

3.04.7.2 Wiederholte Dosis

Wie bei Arzneimitteln wird erwartet, dass Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe einen ähnlichen Verabreichungsweg und eine ähnliche Dauer haben wie die vorgeschlagene klinische Studie ( ICH Harmonized Tripartite 2008 ). Zusätzlich zu den oben diskutierten sicherheitspharmakologischen Parametern sollten die Studien Körpergewichtsmessungen, Messungen der Nahrungsaufnahme, Toxikokinetik, ophthalmologische Untersuchungen, Messung klinischer pathologischer Parameter, Messung von Urinanalyseparametern, PD-Messungen und Immunogenitätsbewertungen umfassen und können spezifische Immunparametermessungen umfassen basierend auf dem Produkt oder der Produktklasse. Die Studien sollten auch Organgewichte und makroskopische und mikroskopische Bewertungen umfassen. Je nach den spezifischen Produkteigenschaften und den spezifischen Fragen, die gestellt werden, können von Fall zu Fall auch andere Endpunkte aufgenommen werden (z. B. Aufnahme spezifischer Proliferationsmarker, um potenzielle präneoplastische Veränderungen in Studien zur chronischen Toxizität besser beurteilen zu können).

Zusätzliche Tiere werden in die Kontroll- und Hochdosis- oder alle Dosisgruppen aufgenommen, um die Erholung/Reversibilität eher als die verzögerte Toxizität zu beurteilen. Die Dauer der behandlungsfreien Zeit kann je nach Dauer der PK/PD-Wirkungen und dem Ausmaß und der Messung der Immunantwort variieren. Beispielsweise sollte genügend Zeit vorhanden sein, damit der Spiegel des Biopharmazeutikums unter dem Spiegel liegt, der den Nachweis von Antikörpern gegen das Produkt stören würde.

Im Allgemeinen wird die Dauer von 6 Monaten für Studien zur chronischen Dosis durch eine retrospektive Bewertung zugelassener Biopharmazeutika gestützt ( Clarke et al. 2008 ) ( Tisch 3 ). Wie in ICH S6 erwähnt, können in einigen Fällen spezifische Überlegungen eine längere Studiendauer erfordern, und in einigen Fällen kann auch eine kürzere Dauer akzeptabel sein. Die Bildung neutralisierender Antikörper kann jedoch den Nutzen einer längerfristigen Dosierung einschränken.

Tisch 3 . Einzelfallbezogener Ansatz zur Beurteilung der chronischen Toxizität

Ziel/AktivitätBiopharmazeutikum (generischer Name)MolekültypIndikation(en) (zugelassen in den USA)Dauer der Studie(n) zur chronischen Toxizität
Rekombinantes Protein
G-CSFFilgrastimWachstumsfaktorNeutropenie12 Monate (Ratte)
EPAEpoetin alphaWachstumsfaktorAnämie12 Monate (Ratte)
DNADornase-αEnzymMukoviszidose6 Monate (Ratte und NHP)
PDGFrhPDGFWachstumsfaktorDiabetische neuropathische Geschwüre der unteren Extremitäten3 Monate
LaronidaseRekombinante alpha-l-IduronidaseEnzymMukopolysaccharidose I (MPS I)6 Monate
AgalsidaseAgalsidase-betaEnzymMorbus Fabry6 Monate (Ratte und NHP)
AlglucosidaseAlglucosidase alphaEnzymMorbus Pompe6 Monate (NHP)
InterferonrhIFN-β1aInterferonRezidivierende/remittierende MSNicht durchgeführt
IL-1-RezeptorAnakinraIL-1-Rezeptor-AntagonistRA6 Monate (Ratten)
Rekombinantes Protein modifiziert
CTLA-4AbataceptFusionsprotein (Hinge-CH2- und CH3-Domänen von IgG1)RA12 Monate (NHP)
CD2AlefaceptFC-FusionSchuppenflechte12 Monate (NHP)
TNF-αEntanereptFC-Fusion (löslicher Rezeptor)RA, AS, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis6 Monate (NHP)
PEGyliertes FilgrastimPegfilgrastimPEGylierter WachstumsfaktorNeutropenie6 Monate (Ratte)
PEGyliertes rIFN-α2bInterferonPEGyliertes InterferonChronische Hepatitis CWegen Immunogenität nicht gemacht
PEGyliertes rIFN-α2αInterferonPEGyliertes InterferonChronische Hepatitis CWegen Immunogenität nicht gemacht
rhEPODarbepoetinLangwirksames EPOAnämie6 Monate (NHP)
TNF-αEntanereptFC-Fusion (löslicher Rezeptor)RA, AS, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis6 Monate (NHP)
IL-1RilonaceptIL-1-FalleCryopyrin-assoziierte periodische Syndrome und Muckle-Wells-Syndrom6 Monate (NHP)
Monoklonale Antikörper
α 4 IntegrinNatalizumabHumanisierte mAbMS, Morbus Crohn6 Monate (NHP)
C5EculizumabHumanisierte mAbParoxysomale nächtliche Hämoglobinurie6 Monate (Maus) (Ersatz)
CD11aEfalizumabHumanisierte mAbSchuppenflechte6 Monate (NHP)
CD20RituximabChimärer mAbNHL, RA
EGFRCetuximabChimärer mAbKrebs9 Monate (NHP)
PanitumumabVollständig menschliches mAbKrebs
HER-2TrastuzumabHumanisierte mAbKrebs6 Monate (NHP)
IgEOmalizumabHumanisierte mAbAsthma6 Monate (NHP)
TNF-αAdalimumabVollständig menschliches mAbRA, AS, Psoriasis-Arthritis, Psoriasis, Morbus Crohn9 Monate (NHP)
InfliximabChimärer mAbRA, Morbus Crohn6 Monate (Ratte) (Ersatz)
Certolizumab pegolFab PEGyliertMorbus Crohn6 Monate (NHP)
VEGFBevacizumabHumanisierte mAbKrebs6 Monate (NHP)

Wenn zwei relevante Spezies existieren, werden kurzfristige Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe empfohlen. Wenn jedoch das Profil der Zielorgane bei allen Arten ähnlich ist und/oder ähnliche Klasseneffekte beobachtet werden und die in den klinischen Prüfungen gewählte Dosis akzeptabel erscheint, dann können chronische Toxizitätsstudien an einer einzigen Art gerechtfertigt sein, um die Verwendung bei Tieren zu reduzieren.


Toxikologie-Laborinhaber und Vermarkter wegen Zahlung von Schmiergeldern verurteilt Arzt bekennt sich zu Erhalt von Schmiergeldern schuldig

LEXINGTON, Kentucky – Mehrere Angeklagte wurden kürzlich wegen ihrer Rolle in einer Verschwörung zum Verstoß gegen das Anti-Kickback-Statut des Bundes schuldig gesprochen oder verurteilt. Am 4. und 7. Dezember 2020 wurden Uday Shah, 66, aus Houston, Texas, und Timothy Andrews, 57, aus Deer Park, Texas, vom obersten Bezirksrichter der Vereinigten Staaten, Danny C. Reeves, zu 24 bzw. 15 Monaten Haft verurteilt , bzw. für ihre Rolle in einer Verschwörung, einem Arzt, Dr. Ghyasuddin Syed, Schmiergelder zu zahlen, im Austausch für Dr. Syeds Überweisung von Urin-Drogentests an von Shah betriebene Labors. Am Mittwoch, den 2. Dezember 2020, bekannte sich Dr. Syed schuldig, im Rahmen desselben Programms Schmiergelder angefordert und akzeptiert zu haben.

Gemäß ihren Einverständniserklärungen besaß und betrieb Shah mehrere toxikologische Labors, darunter das Pinnacle Laboratory in Lexington. Andrews arbeitete als Vermarkter im Auftrag von Shahs Labors. Shah und Andrews gaben zu, dass sie zwischen November 2014 und August 2017 475.992 US-Dollar an Schmiergeldern an Dr. Syed, einen Arzt aus der Region Houston, und Dr. Syeds Frau Shazana Begum gezahlt haben. Die Schmiergelder wurden oft als Mietzahlungen für Büroräume von Dr. Syed und Begum getarnt. In seiner Einverständniserklärung bestritt Dr. Syed die genaue Höhe der Schmiergelder, räumte jedoch ein, sie von Shah und Andrews erhalten zu haben und im Gegenzug Urin-Drogentests für seine Patienten an Shahs Labors zu überweisen. Alle Angeklagten stimmten zu, dass die anderen Labore von Pinnacle und Shah dem Medicare-Programm die durch diese Schmiergelder verdorbenen Urin-Drogentests in Rechnung stellten und dass Medicare den Labors 325.739 US-Dollar zahlte, auf die sie keinen Anspruch hatten.

Andrews bekannte sich im Juni 2019 schuldig und Shah bekannte sich im Oktober 2019 schuldig. Zusätzlich zu ihren jeweiligen Haftbedingungen wurden Shah und Andrews verurteilt, 325.739 US-Dollar an das Medicare-Programm als Gesamtschuldner zu zahlen. Nach Bundesgesetz müssen Giles und Wallace 85 Prozent ihrer Haftstrafen verbüßen. Nach ihrer Freilassung stehen sie drei Jahre lang unter der Aufsicht des US-Bewährungsamts.

Dr. Syed soll am 12. März 2021 in Lexington verurteilt werden. Ihm drohen bis zu fünf Jahre Gefängnis wegen der Verschwörung zum Verstoß gegen das Anti-Kickback-Statut und eine Höchststrafe von 250.000 US-Dollar. Jede Strafe wird jedoch vom Gericht nach Prüfung der US-Verurteilungsrichtlinien und der anwendbaren Bundesverurteilungsgesetze verhängt.

Dr. Syeds Frau, Shazana Begum, hat eine vorgerichtliche Ablenkungsvereinbarung abgeschlossen, in der sie ihre Rolle bei der Straftat zugab und sich bereit erklärte, 12 Monate lang unter der Aufsicht des US-Bewährungsamts zu stehen, um zusammen mit Shah eine Rückerstattung von 325.739 US-Dollar zu zahlen Andrews, und um gemeinnützige Arbeit zu leisten.


Präklinische Entwicklung der kombinierten Immuntherapie mit Ipilimumab und Nivolumab: Maustumormodelle, In-vitro-Funktionsstudien und Cynomolgus Makaken-Toxikologie

Die monoklonalen Antikörper Ipilimumab (Anti-CTLA-4) und Nivolumab (Anti-PD-1) haben bei einer zunehmenden Zahl von Krebserkrankungen eine bemerkenswerte Antitumoraktivität gezeigt. In Kombination haben Ipilimumab und Nivolumab eine überlegene Wirksamkeit bei Patienten mit metastasiertem Melanom gezeigt (CHECKMATE-067). Hier beschreiben wir die präklinische Entwicklungsstrategie, die diese klinischen Ergebnisse vorhersagte. Synergistische Antitumor-Aktivität in Maus-MC38- und CT26-Kolorektaltumormodellen wurde mit gleichzeitiger, aber nicht sequentieller CTLA-4- und PD-1-Blockade beobachtet. Eine signifikante Antitumoraktivität wurde unter Verwendung einer festen Dosis von Anti-CTLA-4-Antikörper mit abnehmenden Dosen von Anti-PD-1-Antikörper im MC38-Modell aufrechterhalten. Immunhistochemische und durchflusszytometrische Analysen bestätigten, dass sich CD3+ T-Zellen am Tumorrand anhäuften und die Tumormasse als Reaktion auf die Kombinationstherapie infiltrierten, was zu günstigen Effektor- und regulatorischen T-Zell-Verhältnissen, einer erhöhten proinflammatorischen Zytokinsekretion und einer Aktivierung von Tumoren führte. spezifische T-Zellen. In ähnlicher Weise zeigten In-vitro-Studien mit kombiniertem Ipilimumab und Nivolumab eine erhöhte Zytokinsekretion bei der Superantigen-Stimulation von humanen peripheren Blutlymphozyten und in gemischten Lymphozyten-Response-Assays. In einer toxikologischen Studie zu Cynomolgus Makaken wurde mit der Kombinationstherapie eine dosisabhängige immunvermittelte Magen-Darm-Entzündung beobachtet, diese Reaktion war in früheren Cynomolgus-Einzelstudien nicht beobachtet worden. Zusammen bilden diese In-vitro-Assays und In-vivo-Modelle eine präklinische Strategie zur Identifizierung und Entwicklung hochwirksamer Antitumor-Kombinationsimmuntherapien.

Interessenkonflikt-Erklärung

Die in diesem Manuskript beschriebenen Studien wurden von Bristol-Myers Squibb gesponsert. Der Förderer unterstützte alle Autoren (MJS JJE RJJ LL MH KT DY MQ JV CW BC PMC DB AJK) in Form von Gehältern und war an Studiendesign, Datenerhebung und -analyse, Entscheidung zur Veröffentlichung und Erstellung des Manuskripts beteiligt. Die spezifischen Rollen dieser Autoren sind im Abschnitt Autorenbeiträge beschrieben. Darüber hinaus unterstützte der Geldgeber die im Abschnitt Danksagungen (LW MS IC CB) aufgeführten Personen in Form von Gehältern.

Figuren

Abb. 1. Antitumorreaktionen von Anti-CTLA-4 und…

Abb. 1. Antitumorreaktionen von Anti-CTLA-4- und Anti-PD-1-Antikörpern in gestuften MC38- und CT26-Tumoren…

Abb. 2. Immunhistochemie von MC38-Tumoren: Nachweis…

Abb. 2. Immunhistochemie von MC38-Tumoren: Nachweis von CD3 + T-Zellen und PD-L1 +…

Abb. 3. FACS-Analyse von Tumor und…

Abb. 3. FACS-Analyse von Tumor- und Milz-T-Zellpopulationen von MC38-Tumor-tragenden Mäusen.

Abb. 4. FACS-Analyse von Tumor und…

Abb. 4. FACS-Analyse von Tumor- und Milz-T-Zellpopulationen von CT26-Tumor-tragenden Mäusen.

Abb. 5. CD8 + :Treg TIL-Verhältnisse…

Abb. 5. CD8 + :Treg TIL-Verhältnisse bei behandelten MC38- und CT26-Tumor-tragenden Mäusen.

Abb. 6. Ipilimumab (Anti-CTLA-4) und Nivolumab (Anti-PD-1)…

Abb. 6. Antikörper gegen Ipilimumab (Anti-CTLA-4) und Nivolumab (Anti-PD-1) verstärken die IL-2-Sekretion in SEB-stimulierten menschlichen PBMC.

Abb. 7. Ipilimumab (Anti-CTLA-4) und Nivolumab (Anti-PD-1)…

Abb. 7. Antikörper gegen Ipilimumab (Anti-CTLA-4) und Nivolumab (Anti-PD-1) verstärken die IL-2-Freisetzung in einem allogenen MLR…


Wie wird es gegeben?

Meistens wird eine Blut- oder Urinprobe untersucht. Blut wird aus einer Vene in Ihrem Arm entnommen oder Sie werden aufgefordert, in eine Tasse zu pinkeln. Die Probe wird dann in einem Labor getestet.

Manchmal wird anstelle von Blut oder Urin Schweiß, eine Haarsträhne oder Speichel aus dem Mund verwendet. Im Extremfall werden andere Körperflüssigkeiten überprüft. Wenn Ihr Magen im Krankenhaus abgepumpt wird, kann eine Probe Ihres Mageninhalts untersucht werden.

Informieren Sie Ihren Arzt vor dem Test, welche Medikamente Sie in den letzten Tagen eingenommen haben. Stellen Sie sicher, dass Sie rezeptfreie Medikamente und Nahrungsergänzungsmittel einschließen. Einige von ihnen können wie andere Medikamente in Ihrem System auftauchen und bei Ihrem Test ein „falsch positiv“ verursachen.

Je nach Art des Tests sollten Sie Ihre Ergebnisse innerhalb von 24 bis 48 Stunden erhalten.


Inhalt

Nanomaterialien haben mindestens eine primäre Dimension von weniger als 100 Nanometern und haben oft andere Eigenschaften als ihre technologisch nützlichen Massenkomponenten. Da es sich bei der Nanotechnologie um eine neue Entwicklung handelt, sind die Auswirkungen der Exposition gegenüber Nanomaterialien auf Gesundheit und Sicherheit sowie die möglichen Expositionshöhen noch nicht vollständig geklärt. [2] Nanopartikel können in durch Verbrennung gewonnene Nanopartikel (wie Dieselruß), hergestellte Nanopartikel wie Kohlenstoffnanoröhren und natürlich vorkommende Nanopartikel aus Vulkanausbrüchen, Atmosphärenchemie usw. unterteilt werden. Typische Nanopartikel, die untersucht wurden, sind Titandioxid, Aluminiumoxid, Zinkoxid, Ruß, Kohlenstoff-Nanoröhrchen und Buckminsterfulleren.

Die Nanotoxikologie ist ein Teilgebiet der Partikeltoxikologie. Nanomaterialien scheinen toxische Wirkungen zu haben, die ungewöhnlich sind und bei größeren Partikeln nicht beobachtet werden, und diese kleineren Partikel können aufgrund ihrer Fähigkeit, sich mit viel größerer Freiheit zu bewegen, während der Körper für den Angriff ausgelegt ist, eine größere Bedrohung für den menschlichen Körper darstellen größere Partikel als solche im Nanobereich. [3] Beispielsweise werden selbst inerte Elemente wie Gold im Nanometerbereich hochaktiv. Nanotoxikologische Studien sollen klären, ob und inwieweit diese Eigenschaften eine Gefahr für Umwelt und Mensch darstellen können. [4] Nanopartikel haben ein viel größeres Verhältnis von Oberfläche zu Masseneinheit, was in einigen Fällen zu stärkeren entzündungsfördernden Wirkungen beispielsweise in Lungengewebe führen kann. Darüber hinaus scheinen einige Nanopartikel in der Lage zu sein, sich von ihrem Ablagerungsort an entfernte Orte wie das Blut und das Gehirn zu verlagern.

Nanopartikel können eingeatmet, verschluckt, durch die Haut aufgenommen und bei medizinischen Eingriffen absichtlich oder versehentlich injiziert werden. Sie können versehentlich oder versehentlich aus Materialien freigesetzt werden, die in lebendes Gewebe implantiert wurden. [5] [6] [7] Eine Studie hält die Freisetzung von luftgetragenen technisch hergestellten Nanopartikeln an Arbeitsplätzen und die damit verbundene Exposition der Arbeitnehmer aus verschiedenen Produktions- und Handhabungsaktivitäten für sehr wahrscheinlich. [8]

Die Größe ist ein Schlüsselfaktor bei der Bestimmung der potentiellen Toxizität eines Partikels. [9] Dies ist jedoch nicht der einzige wichtige Faktor. Andere Eigenschaften von Nanomaterialien, die die Toxizität beeinflussen, sind: chemische Zusammensetzung, Form, Oberflächenstruktur, Oberflächenladung, Aggregation und Löslichkeit [10] sowie das Vorhandensein oder Fehlen funktioneller Gruppen anderer Chemikalien. Aufgrund der Vielzahl von Einflussgrößen auf die Toxizität ist es schwierig, Gesundheitsrisiken im Zusammenhang mit der Exposition gegenüber Nanomaterialien zu verallgemeinern – jedes neue Nanomaterial muss einzeln bewertet und alle Materialeigenschaften berücksichtigt werden.

Komposition Bearbeiten

Metallbasierte Bearbeitung

Metallbasierte Nanopartikel (NPs) sind eine prominente Klasse von NPs, die aufgrund ihrer Funktionen als Halbleiter, Elektrolumineszenz und thermoelektrische Materialien synthetisiert werden. [11] Biomedizinisch wurden diese antibakteriellen NPs in Wirkstoffabgabesystemen verwendet, um Bereiche zu erreichen, die der konventionellen Medizin zuvor nicht zugänglich waren. Mit dem in letzter Zeit zunehmenden Interesse und der Entwicklung der Nanotechnologie wurden viele Studien durchgeführt, um zu beurteilen, ob die einzigartigen Eigenschaften dieser Nanopartikel, nämlich ihr großes Oberflächen-Volumen-Verhältnis, die Umwelt, in der sie eingeführt wurden, negativ beeinflussen könnten. [12] Forscher haben herausgefunden, dass einige Metall- und Metalloxid-NPs Zellen beeinflussen können, indem sie DNA-Bruch und -Oxidation, Mutationen, reduzierte Zelllebensfähigkeit, verzerrte Morphologie, induzierte Apoptose und Nekrose und verminderte Proliferation verursachen. [11] Darüber hinaus können Metallnanopartikel nach der Verabreichung in den Organismen verbleiben, wenn sie nicht sorgfältig hergestellt werden. [13]

Kohlenstoffbasiertes Bearbeiten

Die neuesten toxikologischen Studien an Mäusen aus dem Jahr 2013 mit Exposition gegenüber Kohlenstoffnanoröhren (CNT) zeigten ein begrenztes pulmonales Entzündungspotenzial von MWCNT bei Werten, die den durchschnittlichen inhalierbaren elementaren Kohlenstoffkonzentrationen entsprechen, die in US-amerikanischen CNT-Anlagen beobachtet wurden. Die Studie schätzte, dass beträchtliche Jahre der Exposition erforderlich sind, damit eine signifikante Pathologie auftritt. [14]

Ein Review kommt zu dem Schluss, dass die seit der Entdeckung der Fullerene gesammelten Beweise überwiegend auf C60 ungiftig sein. Wie beim Toxizitätsprofil bei jeder chemischen Modifikation einer Struktureinheit schlagen die Autoren vor, einzelne Moleküle einzeln zu bewerten. [fünfzehn]

Andere Bearbeiten

Andere Klassen von Nanomaterialien umfassen Polymere wie Nanocellulose und Dendrimere.

Größe Bearbeiten

Es gibt viele Möglichkeiten, wie die Größe die Toxizität eines Nanopartikels beeinflussen kann. Beispielsweise können sich Partikel unterschiedlicher Größe an verschiedenen Stellen in der Lunge ablagern und mit unterschiedlicher Geschwindigkeit aus der Lunge entfernt werden. Die Größe kann auch die Reaktivität der Partikel und den spezifischen Mechanismus, durch den sie toxisch sind, beeinflussen. [16]

Ausbreitungszustand Bearbeiten

Viele Nanopartikel agglomerieren oder aggregieren, wenn sie in Umwelt- oder biologische Flüssigkeiten eingebracht werden. Die Begriffe Agglomeration und Aggregation haben gemäß den Normungsorganisationen ISO und ASTM unterschiedliche Definitionen, wobei Agglomeration lockerer gebundene Partikel und Aggregation sehr fest gebundene oder verschmolzene Partikel bezeichnet (die typischerweise während der Synthese oder Trocknung auftreten). Nanopartikel agglomerieren häufig aufgrund der hohen Ionenstärke von Umwelt- und biologischen Flüssigkeiten, was die Abstoßung aufgrund von Ladungen auf den Nanopartikeln abschirmt. Leider wurde die Agglomeration in Nanotoxizitätsstudien häufig ignoriert, obwohl zu erwarten wäre, dass die Agglomeration die Nanotoxizität beeinflusst, da sie die Größe, Oberfläche und Sedimentationseigenschaften der Nanopartikel verändert. Darüber hinaus agglomerieren viele Nanopartikel bis zu einem gewissen Grad in der Umwelt oder im Körper, bevor sie ihr Ziel erreichen, daher ist es wünschenswert zu untersuchen, wie die Toxizität durch die Agglomeration beeinflusst wird.

Die Agglomerations-/Deagglomerationspotenziale (mechanische Stabilität) von luftgetragenen Nanopartikelclustern haben auch einen signifikanten Einfluss auf ihre Größenverteilungsprofile am Endpunkt ihrer Umwelttransportrouten. Um die Stabilität von Nanopartikel-Agglomeraten zu testen, wurden verschiedene Aerosolisierungs- und Desagglomerationssysteme etabliert.

Oberflächenchemie und Ladung Bearbeiten

NPs werden bei ihrer Implementierung mit Beschichtungen bedeckt und je nach beabsichtigter Funktion manchmal positiv oder negativ geladen. Studien haben gezeigt, dass diese externen Faktoren den Toxizitätsgrad von NPs beeinflussen.

Atmung Bearbeiten

Die inhalative Exposition ist der häufigste Expositionsweg gegenüber luftgetragenen Partikeln am Arbeitsplatz. Die Ablagerung von Nanopartikeln in den Atemwegen wird durch Form und Größe der Partikel bzw. deren Agglomerate bestimmt und sie lagern sich stärker in der Lunge ab als größere lungengängige Partikel. Basierend auf Tierstudien können Nanopartikel von der Lunge in den Blutkreislauf gelangen und in andere Organe, einschließlich des Gehirns, gelangen. [17] Das Inhalationsrisiko wird durch die Staubigkeit des Materials beeinflusst, die Tendenz von Partikeln, als Reaktion auf einen Reiz in die Luft zu gelangen. Die Stauberzeugung wird durch die Partikelform, Größe, Schüttdichte und inhärente elektrostatische Kräfte beeinflusst und ob das Nanomaterial ein trockenes Pulver ist oder in eine Aufschlämmung oder flüssige Suspension eingearbeitet ist. [18]

Tierstudien weisen darauf hin, dass Kohlenstoff-Nanoröhrchen und Kohlenstoff-Nanofasern pulmonale Wirkungen wie Entzündungen, Granulome und Lungenfibrose verursachen können, die im Vergleich zu anderen bekannten fibrogenen Materialien wie Siliziumdioxid, Asbest und ultrafeinem Ruß von ähnlicher oder stärkerer Wirksamkeit waren. Einige Studien an Zellen oder Tieren haben genotoxische oder karzinogene Wirkungen oder systemische kardiovaskuläre Wirkungen bei pulmonaler Exposition gezeigt. Obwohl nicht bekannt ist, inwieweit aus Tierdaten klinisch signifikante Auswirkungen auf die Lunge bei Arbeitern vorhergesagt werden können, weist die in den Kurzzeitstudien an Tieren beobachtete Toxizität auf die Notwendigkeit von Schutzmaßnahmen für Arbeiter hin, die diesen Nanomaterialien ausgesetzt sind. Ab 2013 war weitere Forschung in Langzeittierstudien und epidemiologischen Studien an Arbeitern erforderlich. Bis 2013 waren keine Berichte über tatsächliche gesundheitliche Beeinträchtigungen bei Arbeitnehmern bekannt, die diese Nanomaterialien verwenden oder herstellen. [19] Titandioxid (TiO2) Staub wird als Lungentumorrisiko angesehen, wobei ultrafeine (nanoskalige) Partikel eine erhöhte massenbasierte Potenz im Vergleich zu feinem TiO . aufweisen2, durch einen sekundären Genotoxizitätsmechanismus, der nicht spezifisch für TiO . ist2 aber in erster Linie bezogen auf Partikelgröße und Oberfläche. [20]

Dermal Bearbeiten

Einige Studien legen nahe, dass Nanomaterialien bei beruflicher Exposition möglicherweise durch intakte Haut in den Körper gelangen könnten. Studien haben gezeigt, dass Partikel mit einem Durchmesser von weniger als 1 µm in mechanisch gebeugte Hautproben eindringen können und dass Nanopartikel mit unterschiedlichen physikalisch-chemischen Eigenschaften in die intakte Haut von Schweinen eindringen können. Faktoren wie Größe, Form, Wasserlöslichkeit und Oberflächenbeschichtung wirken sich direkt auf das Potenzial eines Nanopartikels aus, in die Haut einzudringen. Derzeit ist nicht vollständig bekannt, ob das Eindringen von Nanopartikeln in die Haut in Tiermodellen zu negativen Auswirkungen führen würde, obwohl gezeigt wurde, dass die topische Anwendung von rohem SWCNT bei Nacktmäusen Hautreizungen verursacht, und in vitro Studien mit primären oder kultivierten menschlichen Hautzellen haben gezeigt, dass Kohlenstoff-Nanoröhrchen in Zellen eindringen und die Freisetzung entzündungsfördernder Zytokine, oxidativen Stress und eine verminderte Lebensfähigkeit verursachen können. Es bleibt jedoch unklar, wie diese Ergebnisse auf ein potenzielles Berufsrisiko übertragen werden können. [17] [19] Darüber hinaus können Nanopartikel durch Wunden in den Körper gelangen, wobei Partikel in das Blut und in die Lymphknoten wandern. [21]

Magen-Darm-Bearbeitung

Verschlucken kann durch unbeabsichtigte Hand-zu-Mund-Übertragung von Materialien erfolgen, wie es bei herkömmlichen Materialien festgestellt wurde, und es ist wissenschaftlich vernünftig anzunehmen, dass dies auch beim Umgang mit Nanomaterialien passieren kann. Die Einnahme kann auch mit einer inhalativen Exposition einhergehen, da Partikel, die über die Schleimhautrolltreppe aus den Atemwegen ausgeschieden werden, verschluckt werden können. [17]

Die extrem geringe Größe von Nanomaterialien bedeutet auch, dass sie viel leichter in den menschlichen Körper gelangen als größere Partikel. Wie sich diese Nanopartikel im Körper verhalten, ist noch immer eine große Frage, die gelöst werden muss. Das Verhalten von Nanopartikeln ist eine Funktion ihrer Größe, Form und Oberflächenreaktivität mit dem umgebenden Gewebe. Im Prinzip könnten viele Partikel die Fresszellen des Körpers, die Fremdkörper aufnehmen und zerstören, überladen und so Stressreaktionen auslösen, die zu Entzündungen führen und die körpereigene Abwehr gegen andere Krankheitserreger schwächen. Neben der Frage, was passiert, wenn sich nicht oder langsam abbaubare Nanopartikel in Körperorganen anreichern, geht es auch um deren mögliche Wechselwirkungen oder Störungen mit biologischen Prozessen im Körper. Aufgrund ihrer großen Oberfläche adsorbieren Nanopartikel, wenn sie Gewebe und Flüssigkeiten ausgesetzt werden, sofort einige der Makromoleküle, auf die sie treffen, an ihrer Oberfläche. Dies kann beispielsweise die Regulationsmechanismen von Enzymen und anderen Proteinen beeinflussen.

Nanomaterialien sind in der Lage, biologische Membranen zu durchdringen und Zellen, Gewebe und Organe zu erreichen, die größere Partikel normalerweise nicht können. [22] Nanomaterialien können durch Inhalation [5] oder Einnahme in den Blutkreislauf gelangen. [6] Gebrochene Haut ist eine unwirksame Partikelbarriere, was darauf hindeutet, dass Akne, Ekzeme, Rasierwunden oder schwerer Sonnenbrand die Aufnahme von Nanomaterialien durch die Haut beschleunigen können. Sobald Nanomaterialien im Blutkreislauf sind, können sie durch den Körper transportiert und von Organen und Geweben wie Gehirn, Herz, Leber, Nieren, Milz, Knochenmark und Nervensystem aufgenommen werden. [7] Nanomaterialien können in Abhängigkeit von ihrer Zusammensetzung und Konzentration für menschliches Gewebe und Zellkulturen toxisch sein (was zu erhöhtem oxidativem Stress, entzündlicher Zytokinproduktion und Zelltod führt). [5]

Oxidativer Stress Bearbeiten

Bei einigen Arten von Partikeln gilt: Je kleiner sie sind, desto größer ist ihr Verhältnis von Oberfläche zu Volumen und desto höher ihre chemische Reaktivität und biologische Aktivität. Die größere chemische Reaktivität von Nanomaterialien kann zu einer erhöhten Produktion reaktiver Sauerstoffspezies (ROS), einschließlich freier Radikale, führen. Die ROS-Produktion wurde in einer Vielzahl von Nanomaterialien gefunden, darunter Kohlenstoff-Fullerene, Kohlenstoff-Nanoröhrchen und Nanopartikel-Metalloxide. Die Produktion von ROS und freien Radikalen ist einer der Hauptmechanismen der Nanopartikeltoxizität, die zu oxidativem Stress, Entzündungen und daraus folgenden Schäden an Proteinen, Membranen und DNA führen kann. [10]

Zytotoxizität Bearbeiten

Ein primärer Marker für die schädigenden Wirkungen von NPs ist die Lebensfähigkeit der Zellen, wie sie durch den Zustand und die exponierte Oberfläche der Zellmembran bestimmt wird. Zellen, die metallischen NPs ausgesetzt waren, wurden im Fall von Kupferoxid bis zu 60 % ihrer Zellen unlebensfähig gemacht. Beim Verdünnen erfahren die positiv geladenen Metallionen oft eine elektrostatische Anziehungskraft auf die Zellmembran benachbarter Zellen, bedecken die Membran und verhindern, dass sie die notwendigen Brennstoffe und Abfälle durchdringt. [11] Bei weniger exponierten Membranen für Transport und Kommunikation werden die Zellen oft inaktiviert.

Es wurde festgestellt, dass NPs in bestimmten Zellen Apoptose induzieren, hauptsächlich aufgrund der mitochondrialen Schädigung und des oxidativen Stresses, die durch die elektrostatischen Reaktionen der fremden NPs hervorgerufen werden. [11]

Genotoxizität Bearbeiten

Es wurde auch festgestellt, dass Metall- und Metalloxid-NPs wie Silber, Zink, Kupferoxid, Uraninit und Kobaltoxid DNA-Schäden verursachen. [11] Die DNA-Schädigung führt oft zu mutierten Zellen und Kolonien, wie sie mit dem HPRT-Gentest festgestellt werden.

Die Charakterisierung der physikalischen und chemischen Eigenschaften eines Nanomaterials ist wichtig, um die Reproduzierbarkeit von toxikologischen Studien sicherzustellen, und ist auch wichtig, um zu untersuchen, wie die Eigenschaften von Nanomaterialien ihre biologischen Wirkungen bestimmen. [23] Die Eigenschaften eines Nanomaterials wie Größenverteilung und Agglomerationszustand können sich bei der Herstellung und Verwendung eines Materials in toxikologischen Studien ändern, weshalb es wichtig ist, sie an verschiedenen Punkten des Experiments zu messen. [16]

Im Vergleich zu konventionelleren toxikologischen Studien ist die Charakterisierung potenzieller Kontaminanten in der Nanotoxikologie eine Herausforderung. Die biologischen Systeme selbst sind in diesem Maßstab noch nicht vollständig bekannt. Visualisierungsmethoden wie Elektronenmikroskopie (REM und TEM) und Rasterkraftmikroskopie (AFM) ermöglichen die Visualisierung der Nanowelt. Further nanotoxicology studies will require precise characterisation of the specificities of a given nano-element: size, chemical composition, detailed shape, level of aggregation, combination with other vectors, etc. Above all, these properties would have to be determined not only on the nanocomponent before its introduction in the living environment but also in the (mostly aqueous) biological environment.

There is a need for new methodologies to quickly assess the presence and reactivity of nanoparticles in commercial, environmental, and biological samples since current detection techniques require expensive and complex analytical instrumentation.

Toxicology studies of nanomaterials are a key input into determining occupational exposure limits.

The Royal Society identifies the potential for nanoparticles to penetrate the skin, and recommends that the use of nanoparticles in cosmetics be conditional upon a favorable assessment by the relevant European Commission safety advisory committee.

The Woodrow Wilson Centre's Project on Emerging Technologies conclude that there is insufficient funding for human health and safety research, and as a result there is currently limited understanding of the human health and safety risks associated with nanotechnology. While the US National Nanotechnology Initiative reports that around four percent (about $40 million) is dedicated to risk related research and development, the Woodrow Wilson Centre estimate that only around $11 million is actually directed towards risk related research. They argued in 2007 that it would be necessary to increase funding to a minimum of $50 million in the following two years so as to fill the gaps in knowledge in these areas. [24]

The potential for workplace exposure was highlighted by the 2004 Royal Society report which recommended a review of existing regulations to assess and control workplace exposure to nanoparticles and nanotubes. The report expressed particular concern for the inhalation of large quantities of nanoparticles by workers involved in the manufacturing process. [25]

Stakeholders concerned by the lack of a regulatory framework to assess and control risks associated with the release of nanoparticles and nanotubes have drawn parallels with bovine spongiform encephalopathy (‘mad cow's disease'), thalidomide, genetically modified food, nuclear energy, reproductive technologies, biotechnology, and asbestosis. In light of such concerns, the Canadian-based ETC Group have called for a moratorium on nano-related research until comprehensive regulatory frameworks are developed that will ensure workplace safety. [26]


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